Los científicos están permanentemente investigando las causas específicas de la aparición de las fisuras faciales. En un estudio de 1000 fichas clínicas de Fundación Gantz, las causas pesquisables más frecuentes fueron: la herencia con familiares afectados hasta la tercera generación entre un 20 y 25% de los casos; factores ambientales: exceso de vitamina A, drogas anticancerígenas, corticoides, drogas antiepilépticas, antinflamatorios, estrés,  tabaco y alcohol con acción durante el primer trimestre del embarazo en un 10% de los casos. En el 65% de los casos no fue posible encontrar una causa evidente.

Independiente de los factores mencionados las malformaciones congénitas en general pueden tener su origen en medicamentos, drogas, infecciones virales y factores mecánicos intrauterinos especialmente en el período de embriogénesis, durante los tres primeros meses de embarazo.